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Den mal wieder schiffslosen Captain Jack Sparrow verschlägt es nach London. Dort erhält er das Angebot, die Quelle der ewigen Jugend zu finden. Zusammen mit seiner Exflamme Angelica und dem gefürchteten Piraten Blackbeard schifft er sich ein. Doch auch sein ewiger Rivale Barbossa will die Quelle finden. Ein abenteuerlicher Wettlauf beginnt, in dessen Verlauf sich Jack nie sicher sein kann, wer denn nun eigentlich Freund und wer Feind ist.